对于早期乳腺癌，外科沙文主义者认为手术才是主要治疗，其他都是次要治疗，其中术后治疗被称为辅助治疗，主要用于降低手术复发率，术前治疗被称为新辅助治疗，用于提高手术成功率。早期乳腺癌与晚期乳腺癌相比，总死亡率较低、总生存率较高，手术＋放化疗的疗效已经接近天花板，能够进一步显著提高总生存率的术后治疗屈指可数，而且疗程较长，例如HER2阳性乳腺癌HER2靶向治疗通常需要1年、激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗更是长达5至10年，HER2以及激素受体均为阴性的三阴性乳腺癌对HER2靶向治疗或者内分泌治疗又是基本无效。相对而言，术前治疗疗程极短，通常只有几个月，大多只能提高术后病理完全缓解率、降低短期进展或者复发率，更不太可能提高长期总生存率。这就好比小学生考初中之前强化补习几个月，可能提高小学升初中的成绩，不太可能提高初中三年甚至高中三年的总成绩。不过，免疫检查点抑制剂可能例外。
免疫检查点是人体平衡免疫功能的两类分子，一类负责刺激免疫细胞，另一类负责抑制免疫细胞，后者包括免疫细胞程序性死亡蛋白PD-1及其配体PD-L1，肿瘤细胞能够利用PD-1和PD-L1抑制免疫细胞，让免疫细胞进入自杀程序，避免自己被免疫细胞消灭，而PD-1或PD-L1抑制剂可以恢复免疫细胞抗肿瘤功能，已被证实对晚期三阴性乳腺癌有效。对于早期三阴性乳腺癌，目前只有2020年公布的KEYNOTE-522研究中期分析结果证实PD-1抑制剂帕博利珠单抗可以显著提高术前化疗之后的病理完全缓解率以及无事件生存率，对长期总生存率的影响尚不明确。
-
KEYNOTE-522 (NCT03036488): Study of pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Placebo Plus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy and pembrolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy in Participants With Triple Negative Breast CancerlkM帝国网站管理系统
-
Official Title: A Phase III, Randomized, Double-blind Study to Evaluate Pembrolizumab (MK-3475) Plus Chemotherapy vs Placebo Plus Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy and Pembrolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy for Triple Negative Breast CancerlkM帝国网站管理系统
2024年9月15日，国际四大医学期刊之一、创刊212年的美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》以及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第49届大会同时公布英国伦敦大学玛丽王后学院、西班牙巴塞罗那国际乳腺癌中心、马德里欧罗巴大学、玛丽亚安娜皇后医院、马德里肿瘤研究院、新加坡国家癌症中心、新加坡国立大学杜克医学院、美国默克、德克萨斯大学西南医学中心、贝勒大学医学中心、莎拉坎农研究所、耶鲁大学医学院癌症中心、德国埃森中心医院、柏林大学夏利特医学院、布赫赫利奥斯医院、马尔堡大学医院、慕尼黑大学医院、埃尔朗根大学医院、埃尔朗根欧洲大都会综合癌症中心、韩国成均馆大学三星首尔医院、首尔国立大学医院、澳大利亚悉尼大学韦斯特米德医院、中国香港大学临床医学院、日本北海道大学医院、法国让佩兰癌症中心、瑞典卡罗林大学大学医院、葡萄牙肿瘤研究所、尚帕利莫基金会临床中心的KEYNOTE-522研究最终分析结果。
该国际多中心随机双盲安慰剂对照三期临床研究于2017年3月～2018年9月从欧洲、北美、亚洲和拉丁美洲21个国家或地区181家医院入组II或III期三阴性乳腺癌患者1174例，按2∶1的比例随机分为两组：帕博利珠单抗联合化疗组784例、安慰剂联合化疗组390例。帕博利珠单抗每3周200毫克，术前术后各12周；化疗方案包括术前紫杉醇联合卡铂×12周→多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺×12周；术后治疗至多27周。主要终点为病理完全缓解以及无事件生存，事件包括疾病进展、局部或远处复发、第二原发癌、任何原因所致死亡。次要终点为总生存。预设P值小于0.00503有统计学意义。
结果，截至2024年3月22日，中位随访75.1个月，范围65.9至84.0个月。
帕博利珠单抗组与安慰剂组相比，根据生存曲线估算总生存率：
-
3年时：89.5%比86.9%（95%置信区间：87.1～91.5、83.1～89.9）
-
4年时：87.8%比83.5%（95%置信区间：85.3～89.9、79.4～86.9）
-
5年时：86.6%比81.7%（95%置信区间：84.0～88.8、77.5～85.2，P=0.002）
从总生存曲线可以看出，两年后帕博利珠单抗组的总生存率始终高于安慰剂组，两条曲线完全分开。
根据亚组分析，无论淋巴结阳性还是阴性、肿瘤大小为T1至T2还是T3至T4、卡铂疗程为每3周还是每周、PD-L1联合阳性评分≥1还是<1、年龄<65岁还是≥65岁，帕博利珠单抗的总生存率都优于安慰剂，尤其淋巴结阳性、肿瘤大小为T1至T2、年龄<65岁几乎完胜。对于病理完全缓解患者，帕博利珠单抗组的5年总生存率达95.1%；对于未获病理完全缓解患者，5年生存率也高于安慰剂组。
不良事件与帕博利珠单抗和化疗的已知安全性一致，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比：
-
治疗相关≥3级不良事件发生率：77.1%比73.3%（中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少和贫血最常见）
-
治疗相关严重不良事件发生率：34.1%比20.1%
-
-
-
免疫相关≥3级不良事件发生率：13.0%比1.5%
-
因此，该研究结果表明，对于早期三阴性乳腺癌患者，帕博利珠单抗与安慰剂相比，联合术前化疗之后3至5年总生存率显著提高，安全问题与既往报告一致，需要密切监测、早期发现、及时处理。
当然，从总生存曲线也可看出，超过80%的安慰剂组患者即使未用帕博利珠单抗仍然至少生存5年以上，接近15%的帕博利珠单抗组患者仍然于5年内死亡，故有必要进一步探索能够精准预测帕博利珠单抗疗效的指标。
